给制药工业装上“自动驾驶”系统:融合连续流化学与贝叶斯优化的自主合成平台

化学合成是现代药物研发的核心环节，但传统制药工艺多采用“批处理”模式，每一步反应都需要独立优化、分离、纯化，耗时耗力且效率低下。尤其是在多步连续反应中，步骤之间相互影响，单独优化的结果叠加起来未必是全局最优。近日，一项发表在《德国应用化学》上的研究提出了一种全新的解决方案：将连续流化学与贝叶斯优化算法相结合，构建出一个能够自主优化多步合成反应的全自动平台。该研究不仅大幅提升了合成效率，还揭示出传统方法可能忽略的关键反应路径。

在制药行业，活性药物成分的合成通常涉及多个步骤，每一步都伴随着反应、后处理、纯化与分离的循环。这种方式虽然成熟，但生产周期长，对供应链稳定性要求高，难以应对突发需求。然而，随着药物分子结构日益复杂，如何优化多步连续反应成为一大挑战。传统化学通过串联工程来解决上述问题，“反应串联”是指多个反应步骤在不纯化中间体的情况下连续进行，从而显著减少溶剂使用。但优化这类反应异常困难，因为步骤之间存在着复杂的化学相互作用。例如，上一步生成的中间体或副产物可能毒化下一步的催化剂。这意味着多步合成不能简单地将各步最优条件组合，而必须全局同步优化。连续流合成技术通过在特制流道中连续进行反应，配合在线纯化和精准进样，形成高效不间断的反应网络，更适合灵活、按需生产。

当前，大多数自优化系统仅适用于单步反应，或仅在整个流程出口处设置单一检测点，这限制了对各步骤中间体的监测与理解。理想情况下，应在不同步骤设置多个在线检测点，以全面掌握反应进程。为此，研究团队设计了一种基于单台高效液相色谱的多位置采样系统，灵感来源于电路设计中的“菊花链”连接方式。

他们通过两个四通双位采样阀，将 HPLC 与多个反应器出口串联，并编写程序实现阀门的顺序触发采样，从而在一台仪器上完成对不同反应阶段样品的自动分析与定量。该方法成本低、易推广，同时保证了分析的准确性与全面性，为理解多步反应机理提供了关键数据支持。

Figure 1. Telescoped process experiments for multistep synthesis of aryl ketone 5. A) Platform configuration. B) Multipoint sampling approach using a single HPLC instrument. C) Telescoped reaction pathway and optimization variables, where: tres,1=residence time of first reactor; Equiv 

2=equivalents of ethylene glycol vinyl ether 2; Temperature1=temperature of first reactor; FVA:FVR1=ratio of flow rate of acid (TsOH) to flow rate of first reactor. D) Example HPLC chromatograms from multipoint sampling i) first reactor: Heck coupling-intramolecular cyclization; ii) second reactor: selective deprotection.

随着反应步骤增加，优化变量呈指数级增长，传统试错法实验量巨大。为此，研究团队引入了贝叶斯优化算法，它能在探索未知区域和利用已知信息之间取得平衡，适用于实验成本高昂的反应优化。该算法对实验噪声具有较强鲁棒性，适用于目标函数能用高斯过程等贝叶斯模型较好描述的场景。研究还采用了自适应期望改进采集函数，动态调整“探索-利用”策略，进一步提升优化效率。研究人员以合成1-甲基四氢异喹啉衍生物的关键前体——芳基酮5为模型反应，该化合物具有抗抑郁药物潜力。反应分为三步：Heck偶联、分子内环化、选择性去保护。在建立优化系统后，算法从9个初始实验开始，经过23次迭代，仅用14小时就找到了全局最优条件，总产率达到81%。结果显示，长停留时间、高原料当量、适中温度和低酸用量是最优组合。

Figure 2. Self-optimization results of the multistep synthesis. A) General optimization overview: i) optimization progress: overall yield versus experiment number; ii) scatter plot showing variables explored across the telescoped process; iii) model output showing relative importance of each variable. B) Reaction profiles for the Heck coupling-intramolecular cyclization: i) yield of vinyl ether 3; ii) yield of ketal 4; iii) conversion of aryl bromide 1. C) Reaction profiles for the selective deprotection: i) and ii) scatter plots showing eight datapoints, corresponding to the four best yielding reactions for vinyl ether 3 and ketal 4 respectively; iii) yield of aryl ketone 5 in the second step, where the shape of the datapoint corresponds to the same telescoped reaction (the constrained design space is highlighted by dashed lines).

通过多位置采样，研究人员获得了每个反应步骤的详细数据。分析发现，在Heck偶联-环化步骤中，乙烯基醚3是形成目标产物5的关键中间体，而非之前假设的缩酮4。在不同条件下，中间体3和4的比例发生变化，而3的水解路径更有利于最终产物的生成。若采用传统分步优化方法，可能会错误地以缩酮4为目标进行优化，导致整体效率降低、反应条件更苛刻。这说明多步监测对于理解反应机理、识别最优路径至关重要。连续流系统提供的精确停留时间与温度控制，也为中间体3的高效形成创造了条件。

研究团队开发的这一平台，成功将连续流合成、多位置在线分析与贝叶斯优化算法融为一体，实现了多步反应的自主优化与机理透视。该系统不仅大幅缩短了工艺开发时间，降低了对专业经验的依赖，也为绿色制药、连续化生产提供了可行的技术路径。

未来，随着人工智能与自动化技术的进一步融合，化学合成正朝着更智能、更高效、更可持续的方向演进。或许不久的将来，自主合成平台将成为药物研发实验室的“标配”，加速更多救命药走向临床。技术的本质，是让人从重复劳动中解放出来，专注于创造。当化学家不必再熬夜摸索条件，当药物合成可以像编程一样“自动调试”，科学的价值便在于此。

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